Il sestiere deve il suo nome all'antica chiesa di Santa Croce demolita durante il periodo Napoleonico. E' il quartiere che più degli altri durante il XX secolo ha subito le maggiori trasformazioni con la costruzione del ponte della Libertà, che dal 1933 collega Venezia alla terraferma, della Stazione Marittima, di Piazzale Roma e del mega parcheggio multipiano.